创纪录!中国学者1天在Nat Com发表13项生命科学的成果

来源:iNature编辑: iNature 2021-01-05 13:47
核心提示:HBV诱导的乳酸与MAVS结合,导致MAVS的线粒体定位受损,与RIG-I和MAVS的相互作用竞争,并削弱了MAVS聚集,这对于其刺激先天免疫的功能是必需的。

在2021年1月4日,中国学者在Nature Communications在线发表了13项生命科学相关的研究成果;武汉大学,南京大学,上海交通大学,北京大学,陆军军医大学,复旦大学,南方科技大学等单位发表了重要的研究成果。iNature系统盘点这13项研究成果:

【1】葡萄糖代谢和先天免疫同时发生。目前尚不清楚在乙型肝炎病毒(HBV)感染期间这两个系统是否以及如何相互作用,如果存在,则涉及哪些机制。 2021年1月4日,武汉大学刘实团队在Nature Communications在线发表题为“Hepatitis B virus rigs the cellular metabolome to avoid innate immune recognition”的研究论文,该研究报告HBV激活糖酵解,以阻止视黄酸诱导基因I(RIG-I)诱导的干扰素生产。该研究证明了HBV通过形成包括己糖激酶(HK)在内的三元复合物从RIG-I螯合MAVS。使用一系列药理和遗传学方法,该研究提供了体外和体内证据,表明HBV通过乳酸脱氢酶A依赖性乳酸产生抑制RLR信号传导。乳酸直接结合MAVS,防止其在HBV感染期间聚集和线粒体定位。因此,该研究发现HK2和糖酵解来源的乳酸在HBV的免疫逃逸中具有重要功能,并且能量代谢调节HBV感染期间的先天免疫。

【2】Zn2 +在代谢和信号调节中起重要作用。亚细胞Zn2 +分隔对于细胞器功能和细胞生物学至关重要,但是目前尚无一种方法可以用一种探针测定两个以上细胞器之间的Zn2 +信号传导关系。2021年1月4日,南京大学陈韵聪,何卫江及辛辛那提大学Jiajie Diao共同通讯在Nature Communications在线发表题为”Simultaneous Zn2+ tracking in multiple organelles using super-resolution morphology-correlated organelle identification in living cells”的研究论文,该研究报告了多个细胞器(Zn-STIMO)中同时进行的Zn2 +跟踪,这是一种使用结构化照明显微镜(SIM)和单个Zn2 +荧光探针的方法,可以在活细胞中鉴定超高分辨率的形态相关细胞器。为了确保SIM成像质量可用于细胞器识别,该研究通过调节萘二甲酰亚胺衍生的Zn2 +探针的亲脂性,使其在除细胞核之外的多个细胞器中积累,开发了一种新型的Zn2 +荧光探针NapBu-BPEA。带有该探针的Zn-STIMO表明,CCCP诱导的HeLa细胞线粒体与不稳定的Zn2 +增强有关。因此,由SIM成像支持的直接细胞器识别使Zn-STIMO成为一种可靠的方法,可使用一个探针确定各种细胞器中不稳定的Zn2 +动力学。最后,使用NapBu-BPEA对多能干细胞来源的类器官进行SIM成像,证明了超分辨率形态相关细胞器识别的潜力,可追踪类动物体内特定细胞器中的生物种类和事件。

【3】鉴定新的药物靶标以克服对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的耐药性并根除白血病干/祖细胞对于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)是必需的。2021年1月4日,上海交通大学吴英理,陈国强及Zhou Li共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Targeting USP47 overcomes tyrosine kinase inhibitor resistance and eradicates leukemia stem/progenitor cells in chronic myelogenous leukemia”的研究论文,该研究显示泛素特异性肽酶47(USP47)是克服TKI耐药性的潜在目标。功能分析表明,在体外和体内,USP47敲低可抑制对伊马替尼敏感或耐药的CML细胞的增殖。Usp47的敲除可显著抑制小鼠中BCR-ABL和BCR-ABLT315I诱导的CML,同时减少Lin-Sca1 + c-Kit + CML干/祖细胞。机理研究表明,稳定的Y盒结合蛋白1有助于CML细胞中USP47介导的DNA损伤修复。通过P22077抑制USP47,可在体内外对具有或不具有TKI耐药性的CML细胞产生细胞毒性。此外,P22077消除了CML小鼠中的白血病干/祖细胞。总之,靶向USP47是克服TKI耐药性并根除CML中的白血病干/祖细胞的有前途的策略。

【4】循环肿瘤DNA(ctDNA)提供了一种非侵入性方法来阐明患者的基因组情况和可行的信息。2021年1月4日,解放军总医院曾强及北京大学贾淑芹共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Pan-cancer circulating tumor DNA detection in over 10,000 Chinese patients”的研究论文,该研究设计了一项基于ctDNA的研究,研究了10,000多名中国癌症患者。使用血浆和白细胞之间的平行测序,无血浆细胞的DNA样本中有14%包含克隆性血细胞生成(CH)变体,其可检测性随年龄增长而增加。消除CH变异后,在73.5%的血浆样本中检测到ctDNA,其中小细胞肺癌(91.1%)和前列腺癌(87.9%)显示出最高的可检测性。ctDNA分析揭示的推定驱动基因的情况与基于组织的数据库相似(R2 = 0.87,p这些发现可能有助于确定治疗目标和联合治疗策略。

【5】阴道前脱垂(AVP)是盆腔器官脱垂(POP)的最常见形式,对女性健康具有有害影响。尽管最近在AVP诊断和治疗方面取得了进展,但尚未建立AVP中阴道壁的细胞图谱。2021年1月4日,中国医学科学院北京协和医学院朱兰及中国科学院北京基因组研究所杨运桂共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Single-cell transcriptome profiling of the vaginal wall in women with severe anterior vaginal prolapse”的研究论文,该研究采用单细胞RNA-seq从AVP和对照样品构建阴道壁上81,026个单个细胞的转录组图谱,并鉴定11种细胞类型。 该研究揭示了AVP中不同细胞类型中异常的基因表达。在非免疫和免疫细胞类型中均发现了细胞外基质(ECM)失调和免疫反应。此外,该研究发现与ECM和免疫调节相关的几种转录因子在AVP中被激活。此外,该研究揭示了AVP中细胞间通信模式失调的情况。两者合计,这项工作为解密细胞异质性和严重AVP的分子机制提供了宝贵的资源。

【6】脂肪组织巨噬细胞(ATM)的促炎性激活与肥胖和肥胖相关疾病有因果关系。大量研究表明,线粒体代谢在巨噬细胞激活中起着至关重要的作用。但是,缺乏针对ATM的线粒体代谢的药物来治疗肥胖相关疾病。2021年1月4日,陆军军医大学史春梦,王钰及缪洪明共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Improvement of obesity-associated disorders by a small-molecule drug targeting mitochondria of adipose tissue macrophages”的研究论文,该研究描述了一种近红外荧光团(IR-61)的特征,该荧光团优先积累在ATM的线粒体中,并且对饮食诱发的肥胖以及与肥胖相关的胰岛素抵抗和脂肪肝具有治疗作用。IR-61通过增加线粒体复合物水平和经由ROS / Akt / Acly途径的氧化磷酸化来抑制ATM的经典活化。综上所述,该研究发现表明ATM氧化磷酸化的特异性增强可改善慢性炎症和与肥胖相关的疾病。IR-61可能是靶向ATM线粒体的抗炎药,可用于治疗肥胖相关疾病。

【7】RNA结合蛋白QKI属于hnRNP K-同源结构域蛋白家族,它是前mRNA选择性剪接的众所周知的调节子,与几种神经发育障碍有关。发现Qki在发育中和成年心脏中高度表达。2021年1月4日,复旦大学孙宁,黄国英及美国印第安纳大学Weinian Shou共同通讯在Nature Communications在线发表题为“QKI is a critical pre-mRNA alternative splicing regulator of cardiac myofibrillogenesis and contractile function”的研究论文,该研究通过将人类胚胎干细胞(hESC)用于心肌细胞分化系统并使用CRISPR / Cas9基因编辑技术生成QKI缺陷型hESC(hESCs-QKIdel),分析了QKI在心肌细胞分化,成熟和收缩功能中的生理作用。hESCs-QKIdel在很大程度上维持了正常的多能性和正常的分化潜能,可以产生早期的心源性祖细胞,但它们无法转变为功能性心肌细胞。在这项工作中,通过使用一系列的转录组学,细胞和生化分析以及Qki缺陷型小鼠模型,该研究证明了QKI通过调节参与Z盘形成基因的选择性剪接,对心脏肉瘤的发生和心脏功能必不可少,表明QKI与某些形式的心肌病的发病机制有关。

【8】信号复合体通常以时空方式和微小的时间尺度组织。基于工程化抗坏血酸过氧化物酶APEX2的邻近标记率先在活细胞中原位捕获时空膜蛋白复合物,但由于高标记背景,其在胞质蛋白中的应用仍然受到限制。2021年1月4日,南方科技大学田瑞军团队在Nature Communications在线发表题为“Spatiotemporal profiling of cytosolic signaling complexes in living cells by selective proximity proteomics”的研究论文,该研究开发了具有更高标记选择性的邻近标记探针。这些探针与无标记的定量蛋白质组学结合,可以探索胞质蛋白组装体,例如响应于微小规模的EGF刺激而形成的磷酸酪氨酸介导的蛋白复合物。作为概念验证,该研究系统地分析了EGFR信号组件STS1的时空相互作用组。对于STS1核心复合物,近距离蛋白质组学方法显示出与基于亲和纯化-质谱法的时间相互作用组分析相当的性能,同时还捕获了其他蛋白质,尤其是位于内体的蛋白质复合物。总之,该研究提供了一种通用的方法,以几分钟的时间分辨率探索活细胞中移动胞质蛋白的相互作用组。

【9】肠出血性大肠杆菌(EHEC)引起肠道细胞骨架的变化以及附着和脱落的病变的形成,其特征是出现了微绒毛的脱落,然后形成了紧密附着细菌的肌动蛋白基架。2021年1月4日,国立成功大学陈昌熙团队在Nature Communications在线发表题为“Host CDK-1 and formin mediate microvillar effacement induced by enterohemorrhagic Escherichia coli”的研究论文,该研究使用EHEC感染的秀丽隐杆线虫模型来显示微绒毛表面受损是由包括有丝分裂细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)和透照相关的甲蛋白1(CYK1)的信号传导途径介导的。在体外使用EHEC感染的人肠道细胞也获得了类似的观察结果。该研究结果支持使用秀丽隐杆线虫作为宿主模型来研究体内附着和消融病变,并揭示CDK1-formin信号轴对于EHEC诱导的微静脉消融是必需的。

【10】在胎盘哺乳动物的雄性生殖细胞中,当精母细胞进入减数分裂的粗线期时,会出现26–30 nt长的PIWI相互作用RNA(piRNA)。在小鼠中,粗线期细胞piRNA来源于约100个离散的常染色体位点,这些位点产生典型的RNA聚合酶II转录本。这些piRNA簇带有5'帽和3'poly(A)尾巴,并且通常包含内含子,这些内含子在核输出并加工成piRNA之前就被去除了。什么标志着粗线期的piRNA簇产生piRNA,什么将它们的表达限制在生殖细胞中?2021年1月4日,同济大学,马萨诸塞大学等多单位合作,Wen Zhiping等人在Nature Communications在线发表题为“Long first exons and epigenetic marks distinguish conserved pachytene piRNA clusters from other mammalian genes”的研究论文,该研究报告说,异常长的第一个外显子(≥10kb)或长的未剪接的转录本与生殖细胞特异性转录和piRNA产生有关。对多种物种的转录组,piRNA和表观基因组数据集的综合分析表明,长的第一个外显子是粗线期发育性piRNA簇的进化保守特征。此外,高度甲基化的启动子(通常包含低水平或中等水平的CG二核苷酸)与生殖细胞表达和粗线期piRNA簇的体细胞沉默相关。粗线期piRNA前体转录物结合THOC1和THOC2,这是THO复杂的亚基,已知可促进转录伸长和mRNA核输出。这些特征一起可以解释为什么粗线期细胞piRNA簇的主要来源会在胎盘哺乳动物的雄性生殖系中特异性地产生这些独特的小RNA。

【11】耐药性和肿瘤复发是癌症治疗中的主要挑战。癌细胞通常显示中心体扩增。为了维持生存,癌细胞通过聚集多余的中心体实现双极分裂。因此,靶向中心体簇被认为是有前途的治疗策略。但是,中心体聚集的调节机制仍不清楚。2021年1月4日,上海交通大学Wang Chuangui及Zhang Shengping共同通讯在Nature Communications在线发表题为“The ATM and ATR kinases regulate centrosome clustering and tumor recurrence by targeting KIFC1 phosphorylation”的研究论文,该研究发现KIFC1,一种中心体聚类调节剂,与肿瘤复发呈正相关。在DNA损伤处理下,ATM和ATR激酶使Ser26处的KIFC1磷酸化,从而通过中心体聚类选择性地维持带有扩增的中心体的癌细胞的存活,从而导致耐药性和肿瘤复发。这项研究确定了KIFC1是一种预后性肿瘤复发标志物,并揭示了肿瘤可以通过在DNA损伤胁迫下触发中心体簇而获得治疗抗性和复发,这表明阻断KIFC1磷酸化可能为癌症治疗打开新的希望。

【12】长的纳米孔读数在从头基因组组装中是有利的。但是,纳米孔读取通常具有广泛的错误分布和较高的错误率子序列。现有的错误校正工具无法有效地校正纳米孔读数。大多数方法都会在纠错期间修剪高错误率的子序列,从而减少读取的长度和最终装配的连续性。2021年1月4日,中山大学肖传乐,刘奕志,中南大学王建新及克莱姆森大学Luo Feng共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Efficient assembly of nanopore reads via highly accurate and intact error correction”的研究论文,该研究开发了一种纠错和从头组装的工具,旨在克服纳米孔读取中的复杂错误。该研究提出了一种自适应阅读选择和两步渐进方法,可以快速正确地校正纳米孔读数。该研究介绍了一个两阶段的汇编程序,以利用全长的纳米孔读数。该研究的工具在纠错和从头组装纳米孔读数方面均具有卓越的性能。组装35X覆盖率的人类基因组仅需8122个小时,就能将NG50提升2.47倍。此外,该研究组装的人类WERI细胞系显示NG50为22 Mbp。纳米孔读段的高质量组装可以显著减少结构变异检测中的假阳性。

【13】线粒体向树突和轴突的运输在神经元的生理和病理生理中起重要作用。2020年1月4日,2021年1月4日,中国科学院生物物理所冯巍,王香明及斯坦福大学沈康共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Metaxins are core components of mitochondrial transport adaptor complexes”的研究论文,该研究表明,metaxins MTX-1和MTX-2有助于线粒体运输到秀丽隐杆线虫神经元的树突和轴突中。MTX1 / 2与MIRO-1和驱动蛋白轻链KLC-1结合,形成介导基于驱动蛋白1的线粒体运动的复合物,其中MTX-1 / 2是必不可少的,而MIRO-1则起辅助作用。该研究发现,MTX-2,MIRO-1和TRAK-1形成了另一种独特的衔接子复合物,以介导基于 dynein的运输。此外,该研究表明,树突中线粒体运输的失败会导致年龄依赖性的树突变性。

先天免疫系统通过模式识别受体(例如Toll样受体(TLR)和视黄酸诱导型基因I(RIG-1)样受体(RLRs))识别病原体。包括RIG-1和MDA5在内的RLR是胞质RNA传感器,它们通过募集称为线粒体抗病毒信号(MAVS)(也称为Cardif,VISA和IPS-1)的信号适配器来触发先天性免疫反应。一旦激活,MAVS分子就会在线粒体上形成病毒样的超分子聚集体,从而募集并激活TBK1和IKKε。活化的TBK1和IKKε诱导转录因子的激活,包括IRF3和核因子κB,从而导致产生I型干扰素(IFN)和促炎性细胞因子。分泌的I型IFN(IFN-I)与大多数有核细胞表面上存在的同源IFNα/β受体(IFNAR)结合。IFNAR受体启动Jak / STAT信号传导,导致IFN刺激基因(ISG)的转录。ISG具有执行抗病毒活性的多种生物学功能。

病毒感染后,免疫细胞会增加其葡萄糖摄取和利用,以满足其对能量和分子构件的需求。通过葡萄糖转运蛋白内化后,葡萄糖分子通过糖酵解,己糖胺生物合成途径(HBP)或戊糖磷酸途径进行处理。每个途径都有不同的功能和目的。在糖酵解过程中,葡萄糖代谢为丙酮酸,可以通过两种不同的方式进一步代谢:(I)在有氧存在下,丙酮酸由线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物(PDHc)通过三羧酸循环(TCA)处理,从而导致生成乙酰辅酶A。(II)在没有氧气的情况下,乳酸脱氢酶(LDH)使用丙酮酸生成乳酸。过去,乳酸通常被认为是无用的代谢终产物。然而,最近,一些研究证明了乳酸盐在调节各种细胞过程中的重要性,这些过程与肿瘤免疫监视,T辅助细胞分化和巨噬细胞极化有关。

乙型肝炎病毒(HBV)是部分双链DNA(dsDNA)病毒,编码几种病毒蛋白,例如DNA聚合酶,表面抗原(HBsAg),核心抗原(HBcAg)和X蛋白(HBx)。HBV生命周期很特殊:进入细胞后,dsDNA基因组被转运至细胞核;修复了部分双链DNA基因组,形成了共价闭合的环状DNA(cccDNA)基因组。核cccDNA用作编码所有病毒蛋白的前基因组RNA(pgRNA)和亚基因组RNA转录本的模板。RIG-I识别HBV的pgRNA并激活先天免疫。

最近,一项具有里程碑意义的研究表明,通过靶向MAVS,乳酸是RLR信号传导的天然抑制剂。该研究证明了HBV介导的免疫逃逸的新机制,HBV通过糖酵解作用减弱RLR信号传导。从机制上讲,HBV诱导的乳酸与MAVS结合,导致MAVS的线粒体定位受损,与RIG-I和MAVS的相互作用竞争,并削弱了MAVS聚集,这对于其刺激先天免疫的功能是必需的。 因此,该研究发现HK2和糖酵解来源的乳酸在HBV的免疫逃逸中具有重要功能,并且能量代谢调节HBV感染期间的先天免疫。

 

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